一文读懂 黑色素瘤的（新）主要用途治疗

荷兰外科稽核分析所的 van Zeijl 仅有期对卵巢癌的（新仅有）主要用途用药顺利进行了该系统综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧陆每年有近千人活着于卵巢癌，其发伤寒叛将仍快速增长增长，迄今 IIa-c 期和 III 期伤寒人的 5 年共存叛将大致相同 55～80% 和 40～78%，IV 期伤寒人的 1 年共存叛将为 35～62%。对于 I-IIIb 期伤寒人，开刀仍是用药的坚实，但无论如何改进术式，无论如何采用开刀都难以有利于提很高共存叛将，必须借助主要用途用药目的。

该系统基因表达用药和致伤寒疗法已被确认理论上，分析者检索了从 2000 年 1 年末到 2016 年 3 年末 I 到 III 期可截肢卵巢癌的具体 II/III 期外科分析，以审核（新仅有）主要用途用药对很高风险卵巢癌的。

主要用途用药

主要用途用药的外科分析主要集里在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存叛将 ≤ 50% 的 III 期术后的伤寒人，其余部分外科分析针对很高风险 II 期伤寒人或 IV 期伤寒人。用药方式还包括复发、致伤寒用药、干扰素、狂犬伤寒、抑制 CTLA-4 上皮细胞、抑制 PD-1 上皮细胞、BRAF 和 MEK 消除剂（请注意图 1）。

图 1 卵巢癌该系统用药的发展

1． 复发

尽管重排叛将仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移到性卵巢癌的标准用药拟议，里位共存为 5.6～11 年末。由于既往分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待有利于分析。

2． 致伤寒用药

致伤寒疗法是通过触发伤寒人致伤寒该系统、减慢致伤寒这样的话来威慑结核病，应以用各个领域机遇良好。由于卵巢癌是致伤寒原性最强的结核病之一，仅有数十年该各个领域分析普遍， 1995 年干扰素 a（IFNa）被许可可用主要用途用药，2011 年开始致伤寒检查点消除剂随之兴起，这些致伤寒疗法有格外很高的重排叛将、格外长的生共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 干扰素

IFNa 用药后半期卵巢癌的效果未有取得确认，FDA 许可 IFNa 可用主要用途用药是基于 1995 美国东部协作组的一项随机对应以 试验车（RCT），该试验车揭示很高施打 IFNa 并能延至无入院共存（RFS）和 OS，但该分析的样本量一般来说较小（n = 280）且分析揭示药物毒素很强。之后的 RCTs 和其他分析都最终确认 IFNa 能延至远期无移到共存（DMFS）和 OS。

该药物存在争议的另一个因素就是其更为严重的毒素关键作用更为严重降低了伤寒人的共存质量。未来分析应以致力于识别受益于 IFN 用药的亚组许多人，以避免无受惠许多人做过多的用药。迄今发现聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能延至 IIb/III-N1 期和溃疡型伤寒人的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已顺利进行时的很高风险卵巢癌主要用途用药的 III 期外科分析

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200妥善处理2年PEG IFN-a 2b对应以通过观察性分析起点OS, RFS, QoL, 毒素正常R顺利进行时间隔时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

妥善处理

1 年伊匹他汀

对应以1年很高施打重整IFN-a 2b起点

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

C

顺利进行时间隔时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

妥善处理

3 年伊匹他汀

对应以

安慰剂

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

F

顺利进行时间隔时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

妥善处理

1 年帕母他汀

对应以

1 年很高施打重整 IFN-a 2b

起点

OS, RFS, QoL, 毒素

正常

R

顺利进行时间隔时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

妥善处理

1 年帕母他汀

对应以

安慰剂

起点

OS, RFS

正常

R

顺利进行时间隔时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

妥善处理

1 年伊匹他汀和安慰剂最简单纳武他汀

对应以

1 年纳武他汀和安慰剂最简单伊匹他汀

起点

OS, RFS

正常

C

顺利进行时间隔时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

妥善处理

1 年威罗菲尼

对应以

安慰剂

起点

OS, RFS, QoL, 理论上性

正常

C

顺利进行时间隔时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

妥善处理

1 年达迪罗尼或曲美替尼

对应以

安慰剂

起点

OS, RFS, 理论上性

正常

C

顺利进行时间隔时间

2018

#

R-招募，C-停用，F-顺利进行时，PEG-聚乙二醇化，IFN-干扰素，

OS-总共存，RFS-无入院共存，QoL-共存用药

2) 狂犬伤寒

卵巢癌狂犬伤寒可诱发持续性的致伤寒重排以阻拦移到。卵巢癌线粒体表达类似的具体上皮细胞，最理想的狂犬伤寒是能包含所有具体上皮细胞专用上皮细胞递呈线粒体（APC）识别并诱发充分的致伤寒这样的话。早期上皮细胞异质性和诱发的致伤寒消除一般来说较弱，此时狂犬伤寒可能格外好地体现关键作用。

并用其会线粒体激发的狂犬伤寒是典型的个体化用药，但分离出这些狂犬伤寒耗时很长，这给同种同义狂犬伤寒的应以用各个领域留下来了空间。既往外科分析揭示迄今的同种同义狂犬伤寒的不济，有些甚至可能有害，而其会狂犬伤寒机遇良好，2014 年 Wilgenhof 等并用其会大脑皮质状线粒体（DC）用药 III/IV 期术后伤寒人，6.4 年里位随访期下一场有 1/3 伤寒人生共存且至少 50% 的伤寒人存活。

3) 抑制 CTLA-4 上皮细胞

线粒体毒素 T 线粒体具体上皮细胞 4（CTLA-4）是致伤寒检查点激素消除剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能消除 T 线粒体系统，进而丧失伤寒人自身的致伤寒重排。伊匹他汀可以受阻 CTLA-4 关键作用，作出贡献 T 线粒体诱发和再生。外科中医师须要担忧伊匹他汀的过敏反应以，最常用的不良重排还包括咳嗽、大肠、肾上腺该系统副重排（如外周机能减退、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红斑和重度疲乏。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 以外揭示伊匹他汀显着提很高 III-IV 期伤寒人里位 OS，28.5% 的伤寒人伤寒症取得了控制。因此欧陆酒类管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹他汀可用 III 和 IV 期必定截肢卵巢癌伤寒人的用药。迄今有数项外科分析仍在顺利进行，以分析不尽相同施打伊匹他汀针对不尽相同已确定伤寒人的。

4) 抑制 PD-1 上皮细胞

程序性活着亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 仅有似于，也是线粒体凹凸不平的 T 线粒体共消除激素。经常性组织里 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并能消除过份的致伤寒这样的话，保持致伤寒耐受。卵巢癌线粒体表达 PD-L1 并能消除 T 线粒体诱发和再生，抑制 PD-1 上皮细胞并能受阻这一关键作用。

相比伊匹他汀，抑制 PD-1 上皮细胞的过敏反应以较少发生但毒素非常，主要的过敏反应以还包括咳嗽、大肠、肝炎甚至肝衰竭、肾上腺伤寒症、流行性感冒、心血管疾伤寒减退以及红斑、瘙痒症等脸部毒素重排。

2015 年 EMA 许可抑制 PD-1 上皮细胞纳武他汀和帕母他汀可用用药必定截肢的 IIIc 和 IV 期卵巢癌，年末初 FDA 许可联合应以用各个领域纳武他汀和伊匹他汀用药后半期卵巢癌。分析确认纳武他汀显着提很高 BRAF 野生型伤寒人的 OS 和 PFS，随后科研人员顺利进行了数项具体外科分析相当抑制 PD-1 上皮细胞与抑制 CTLA-4 上皮细胞或 IFNa 的，以及抑制 PD-1 上皮细胞可用可截肢后半期卵巢癌伤寒人的，迄今试验车仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 消除剂

大约 50% 的卵巢癌伤寒人存在 BRAF 凋亡，凋亡与无霜期有关。触发的苏氨酸激酶 BRAF 通过触发丝裂原诱发激酶（MAPK）移动式在线粒体再生里体现重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 移动式中游的酪氨酸激酶。

分析揭示 BRAF 消除剂威罗菲尼和达迪罗尼并能诱发 III-IV 期 BRAF 凋亡的伤寒人激发强力的这样的话，但 6～8 年末后伤寒人都会消失MRSA和伤寒症进展，这种MRSA其余部分是由于 BRAF 再行触发或 MEK 凋亡（请注意图 2）。

联合应以用各个领域 BRAF 消除剂和 MEK 消除剂并能延至 PFS 和 OS，增加重排叛将。常用的药物副重排还包括关节痛、疲乏、脱发、烦躁和咳嗽，BRAF 消除剂还能诱发俯损害，如红斑、光敏、过份角化，甚至脸部。

图 2 BRAF 消除剂发生MRSA的方法

新仅有主要用途用药

新仅有主要用途用药不仅能有所改善本体的预后，还能提很高开刀截肢叛将和局部控制叛将，其并能通过数据分析重排和术后伤寒理顺利进行审核，对新仅有主要用途用药不这样的话的伤寒人可以改为格外合适的妥善处理。很高风险卵巢癌的新仅有主要用途用药还处在早期过渡期，以致伤寒用药都是以，还包括干扰素、抑制 CTLA-4 上皮细胞、抑制 PD-1 上皮细胞、BRAF 和 MEK 消除剂、T-VEC，具体外科分析仍在顺利进行里。

（T-VEC 是一种溶瘤大肠杆菌，2016 年被许可可用用药后半期卵巢癌。T-VEC 并能在线粒体里克隆并刺激这些线粒体激发粒线粒体-巨噬线粒体深谷刺激系数（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新仅有）主要用途用药在后半期卵巢癌的良好造成了普遍的很高度重视，大家都在翘首期待 III 期外科分析的理论上性结果，鉴于中期试验车通过观察到的不良事件更为严重影响伤寒人穷困质量，在很高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要重视共存质量的审核。

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编辑： 汪宇慧