一文读懂 黑色素瘤的（从新）辅助治疗

荷兰外科审计数据分析所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（最初）专用外科手术进行时了系统设计综述，文章发备注在 European Journal of Surgical Oncology。

北美每年有数百人死于皮肤癌，其发眼疾率仍逐年增长，在此之前 IIa-c 期和 III 期眼疾征的 5 年肉食动物率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期眼疾征的 1 年肉食动物率为 35～62%。对于 I-IIIb 期眼疾征，手术仍是外科手术的基石，但确实改进型术式，仅仅采用手术都无法进一步减低肉食动物率，必须引导专用外科手术技术手段。

系统设计靶向外科手术和免疫细胞疗法已被得出结论有效，数据分析者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除皮肤癌的系统性 II/III 期外科试验性，以评核（最初）专用外科手术对预防性皮肤癌的。

专用外科手术

专用外科手术的外科试验性主要集里面在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年肉食动物率 ≤ 50% 的 III 期术后的眼疾征，部分外科试验性针对预防性 II 期眼疾征或 IV 期眼疾征。外科手术方式最主要化疗、免疫细胞外科手术、细胞因子、疫苗接种、炎 CTLA-4 血清、炎 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 酶抑止剂（参见三幅 1）。

三幅 1 皮肤癌系统设计外科手术的蓬勃发展

1． 化疗

尽管质子化率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是白血眼疾皮肤癌的标准外科手术方案，里面位肉食动物为 5.6～11 月。由于既往数据分析样本量较少，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 免疫细胞外科手术

免疫细胞疗法是通过应答眼疾征免疫细胞系统设计、增强免疫细胞这样的话来对炎癌症，运用前景很好。由于皮肤癌是免疫细胞原性最强的癌症之一，近数十年该领域数据分析广泛可不用， 1995 年细胞因子 a（IFNa）被许可主要用途专用外科手术，2011 年开始免疫细胞缓冲区酶抑止剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有更高的质子化率、更长的无眼疾肉食动物（PFS）和总肉食动物（OS）。

1) 细胞因子

IFNa 外科手术后半期皮肤癌的效果并未给予得出结论，FDA 许可 IFNa 主要用途专用外科手术是基于 1995 美国西部协作组的一项随机比对 试验性（RCT），该试验性推测高副依赖性 IFNa 必须缩短无复发肉食动物（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量相对较少（n = 280）且数据分析推测口服疗效很强。之后的 RCTs 和其他数据分析都没法得出结论 IFNa 能缩短远期无转移肉食动物（DMFS）和 OS。

该口服存在争议的另一个原因就是其严重影响的疗效依赖性严重影响降低了眼疾征的肉食动物质量。未来数据分析可不致力于识别受益于 IFN 外科手术的亚组人群，以避免无获益人群接受避免的外科手术。在此之前注意到聚乙二醇（IFN-a-2b）似乎能缩短 IIb/III-N1 期和溃疡改型眼疾征的 RFS 和 DMFS。

备注 1 正在进行时或已收尾的预防性皮肤癌专用外科手术的 III 期外科试验性

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200检视2年PEG IFN-a 2b比对观察性数据分析起始站OS, RFS, QoL, 疗效长时长R收尾时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

检视

1 年伊匹霉素

比对1年高副依赖性重组IFN-a 2b起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长时长

C

收尾时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

检视

3 年伊匹霉素

比对

口服

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长时长

F

收尾时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

检视

1 年帕母霉素

比对

1 年高副依赖性重组 IFN-a 2b

起始站

OS, RFS, QoL, 疗效

长时长

R

收尾时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

检视

1 年帕母霉素

比对

口服

起始站

OS, RFS

长时长

R

收尾时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

检视

1 年伊匹霉素和口服反之亦然纳武霉素

比对

1 年纳武霉素和口服反之亦然伊匹霉素

起始站

OS, RFS

长时长

C

收尾时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

检视

1 年威罗菲尼

比对

口服

起始站

OS, RFS, QoL, 可靠性

长时长

C

收尾时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

检视

1 年达拉菲尼或曲美替尼

比对

口服

起始站

OS, RFS, 可靠性

长时长

C

收尾时长

2018

栏中

R-招募，C-关闭，F-收尾，PEG-聚乙二醇化，IFN-细胞因子，

OS-总肉食动物，RFS-无复发肉食动物，QoL-肉食动物外科手术

2) 疫苗接种

皮肤癌疫苗接种可可借持续性的免疫细胞质子化以解救转移。皮肤癌细胞内隐含各不相同的系统性免疫，最理想的疫苗接种是能包含所有系统性免疫供免疫递呈细胞内（APC）识别并可借必要的免疫细胞这样的话。早期免疫备注征和可借的免疫细胞抑止相对极强，此时疫苗接种可能较好地发挥依赖性。

来进行自体细胞内造成的疫苗接种是典改型的个体化外科手术，但制备这些疫苗接种足足内都，这给同种都是疫苗接种的运用埋没了空间。既往外科试验性推测在此之前的同种都是疫苗接种的变差，有些甚至可能有毒，而自体疫苗接种前景很好，2014 年 Wilgenhof 等来进行自体棒形如形如细胞内（DC）外科手术 III/IV 期术后眼疾征，6.4 年里面位随访期下一场有 1/3 眼疾征无眼疾肉食动物且最多 50% 的眼疾征存活。

3) 炎 CTLA-4 血清

细胞内疗效 T 细胞内系统性免疫 4（CTLA-4）是免疫细胞缓冲区免疫酶抑止剂，CTLA-4 结合 APC 能抑止 T 细胞内功能，进而削弱眼疾征自身的免疫细胞质子化。伊匹霉素可以阻碍 CTLA-4 依赖性，促进 T 细胞内活化和转化。外科医师所需提防伊匹霉素的副依赖性，最常用的经常性质子化最主要眼疾症、息肉、内分泌系统设计副质子化（如下丘脑机能减退、甲形如腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项随机对照 III 期 RCTs 均推测伊匹霉素非常大减低 III-IV 期眼疾征里面位 OS，28.5% 的眼疾征传染眼疾给予了控制。因此北美药物管理局（EMA）于 2011 年许可伊匹霉素主要用途 III 和 IV 期不宜切除皮肤癌眼疾征的外科手术。在此之前有数项外科试验性仍在进行时，以数据分析不同副依赖性伊匹霉素针对不同依此眼疾征的。

4) 炎 PD-1 血清

程序性丧生蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是细胞内备注面的 T 细胞内共抑止免疫。正常组织里面 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后必须抑止主因的免疫细胞这样的话，维持免疫细胞耐受。皮肤癌细胞内隐含 PD-L1 必须抑止 T 细胞内活化和转化，炎 PD-1 血清必须阻碍这一依赖性。

相比之下伊匹霉素，炎 PD-1 血清的副依赖性较少牵涉到但疗效颇为，主要的副依赖性最主要眼疾症、息肉、肝炎甚至肝衰竭、内分泌传染眼疾、肾炎、肾功能减退以及皮疹、瘙痒症等皮肤上疗效质子化。

2015 年 EMA 许可炎 PD-1 血清纳武霉素和帕母霉素主要用途外科手术不宜切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 许可联合运用纳武霉素和伊匹霉素外科手术后半期皮肤癌。数据分析得出结论纳武霉素非常大减低 BRAF 野生改型眼疾征的 OS 和 PFS，随后数据分析团队开展了数项系统性外科试验性比较炎 PD-1 血清与炎 CTLA-4 血清或 IFNa 的，以及炎 PD-1 血清主要用途可切除后半期皮肤癌眼疾征的，在此之前试验性仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶抑止剂

约 50% 的皮肤癌眼疾征存在 BRAF 性形如，性形如与日照有关。应答的脱氧核糖核酸丝氨酸 BRAF 通过应答丝裂原活化蛋白丝氨酸（MAPK）渠道在细胞内转化里面发挥重要依赖性，而 MEK 是 MAPK 渠道下游的酪氨酸丝氨酸。

数据分析推测 BRAF 酶抑止剂威罗菲尼和达拉菲尼必须诱发 III-IV 期 BRAF 性形如的眼疾征造成强烈的这样的话，但 6～8 月后眼疾征会显现青霉素和传染眼疾实质性，这种青霉素部分是由于 BRAF 再应答或 MEK 性形如（参见三幅 2）。

联合运用 BRAF 酶抑止剂和 MEK 酶抑止剂必须缩短 PFS 和 OS，减小质子化率。常用的口服副质子化最主要水肿、疲劳、脱发、恶心和眼疾症，BRAF 酶抑止剂还能诱发肤受到影响，如皮疹、光敏、主因二阶，甚至皮肤上。

三幅 2 BRAF 酶抑止剂牵涉到青霉素的原理

最初专用外科手术

最初专用外科手术不仅能增加实体的预后，还能减低手术切除率和局部控制率，其必须通过监测质子化和术后眼疾理进行时评核，对最初专用外科手术不这样的话的眼疾征可以改用更合适的检视。预防性皮肤癌的最初专用外科手术还处在早期阶段，以免疫细胞外科手术为主，最主要细胞因子、炎 CTLA-4 血清、炎 PD-1 血清、BRAF 和 MEK 酶抑止剂、T-VEC，系统性外科试验性仍在进行时里面。

（T-VEC 是一种溶瘤菌株，2016 年被许可主要用途外科手术后半期皮肤癌。T-VEC 必须在细胞内里面复制并抑制这些细胞内造成白细胞内-淋巴细胞内集落抑制因子（GM-CSF），当这些细胞内裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（最初）专用外科手术在后半期皮肤癌的很好引起了广泛可不用的注意，大家都在翘首期待 III 期外科试验性的正确性结果，鉴于始自试验性观察到的经常性事件严重影响影响眼疾征穷困质量，在注意 RFS 和 OS 的同时，也要重视肉食动物质量的评核。

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编辑： 汪宇慧